Wenn Barry Sanders für die Detroit Lions aufs Spielfeld kam, wussten die gegnerischen Verteidiger, dass ihnen wenig Gutes bevorstand. Ein Cornerback, der oft gegen Sanders gespielt hatte, meinte einmal: «Er lässt dich so schlecht aussehen wie kaum ein anderer Spieler. Jedesmal, wenn er dich überlistet hat, schaust Du ins Publikum und hoffst, dass niemand den verpassten Tackle gesehen hat. Natürlich eine vergebene Hoffnung.»

Bereits am College liess Sanders die gegnerischen Verteidiger schlecht aussehen: Als Running Back der Oklahoma State University setzte er 13 College-Rekorde und gewann 1988 die Heisman-Trophy. Nach drei Jahren verliess er das College und wurde von den Detroit Lions an dritter Stelle des Drafts von 1989 verpflichtet. Eine gute Wahl, wie sich schnell herausstellen sollte: In all seinen 10 Saisons mit den Lions übertraf Sanders jeweils die 1'000 Yard-Rushing-Marke. Und in all seinen 10 Saisons wurde er in die Pro Bowl berufen. Bereits in seinem zweiten Jahr war er mit 1'304 Yards der beste Running Back der gesamten Liga. Auch in den Saisons 1994 und 1996 führte er die Rangliste der Running Backs an. Sein bestes Jahr kam allerdings 1997: Als erst dritter Spieler in der NFL-Geschichte übertraf er die 2'000 Yard-Rushing-Marke in einer Saison und wurde folgerichtig zum wertvollsten Spieler der Liga gewählt.

Was Sanders so gefährlich machte, war seine Fähigkeit, mit geschickten Körpertäuschungen und überraschenden Richtungsänderungen jeden Verteidiger buchstäblich ins Leere laufen zu lassen. Ausserdem war der kleine Läufer wegen seines tiefen Schwerpunkts nur sehr schwer zu tackeln. Eine Charakterisierung, die seinen Stil wohl am besten beschreibt, war die der «lebenden Billardkugel». Gestützt auf Barry Sanders Laufspiel erreichten die Lions in der ersten Hälfte der 1990er Jahre regelmässig die Playoffs. Zum Einzug in die Super Bowl reichte es allerdings nie: 1991 wurden sie von den Washington Redskins im NFC Championship Game gestoppt.

Wie wichtig Barry Sanders für die Detroit Lions war, zeigte sich 1998: Für Fans und Teamverantwortliche völlig überraschend trat Sanders zurück und die Lions stürzten in den Tabellenkeller ab. Später bedauerte Sanders seinen vorzeitigen Rücktritt und bezeichnete ihn als Fehler. 2004 wurde er im ersten Jahr seiner Wählbarkeit in die Hall of Fame aufgenommen.