Dass Mel Renfro einmal einer der besten Defensive Backs der NFL sein würde, daran dachte während seiner College-Zeit an der University of Oregon niemand: Renfro spielte als Halfback und dies so gut, dass er zum All-American gewählt wurde. Nach seinem College-Abschluss hatte Renfro die Wahl zwischen den Dallas Cowboys aus der NFL, die ihn in der zweiten Runde verpflichtet hatten, und den Oakland Raiders, die sich seine Rechte in der zehnten Runde des AFL-Drafts gesichert hatten.

Renfro entschied sich für das Team aus seinem Heimatstaat Texas und rückte mit der festen Absicht, sich in der NFL als Running Back durchzusetzen, in sein erstes Trainingslager ein. Doch weil das Cowboys Backfield mit Don Perkins und Amos Marsh zu jener Zeit gut bestückt war, liess ihn Head Coach Tom Landry in den Trainings jeweils als Verteidiger spielen. «Ich machte dabei einen dicken Fehler», erinnerte sich Renfro später: «Ich spielte zu gut.» Ehe sich der Spieler versah, war er vom Offensive ins Defensive Backfield gewechselt.

Mel Renfro hat als Rookie einen gelungenen Einstand in der NFL: Mit sieben Interceptions war er der beste Cowboys-Verteidiger, als Punt- und Kickoff-Returner gar der beste Spieler der gesamten Liga. Folgerichtig wurde er bereits am Ende seiner allerersten NFL-Saison zur Pro Bowl eingeladen, acht weitere Teilnahmen sollten folgen.

Die ersten fünf Saisons spielte Renfro als Safety, 1969 wechselte er dann auf die Cornerback-Position. Auch hier vermochte er aber restlos zu überzeugen: Mit 10 Interceptions war er 1969 Bester der NFL. Während seiner gesamten Karriere fing Mel Renfro 52 Pässe ab, von denen er drei zu Touchdowns zurücktrug. Einen weiteren Touchdown erzielte er mit einem Punt Return, zwei weitere bei Kickoff Returns.

Mit den Dallas Cowboys bestritt Renfro acht NFL bzw. NFC Championship Games sowie vier Super Bowls. Mit einer Interception im NFC Championship Game gegen die San Francisco 49ers sicherte er den Cowboys 1970 die erste Super Bowl-Teilnahme. Nach dem Sieg in Super Bowl XII gegen die Denver Broncos erklärte er schliesslich nach 14 Jahren seinen Rücktritt.