Frank Gifford stiess als Erstrunden-Draft-Pick 1952 zu den New York Giants und Head Coach Steve Owen merkte schnell, dass er mit Gifford einen Spieler im Kader hatte, dessen Talente er ganz unterschiedlich einsetzen konnte. Und zwar auf beiden Seiten des Footballs: In einer Zeit, in welcher die Spezialisierung in Football-Teams schon weit fortgeschritten war, war Gifford einer der letzten Spieler, welcher sowohl in der Offense wie der Defense startete. Was viel Kondition nötig machte: 1953 stand Gifford in jedem Spiel im Durchschnitt während 50 Minuten auf dem Spielfeld.

Die New York Giants erreichten 1956 dank Giffords hervorragenden Leistungen nach einer zehnjährigen Durststrecke wieder das NFL Championship Game. Gifford fing beim Endspiel-Sieg gegen die Chicago Bears einen Touchdown und wurde für seine Leistung während des Jahres zum Liga-MVP der abgelaufenen Saison gewählt. 1958 und 1959 führte Gifford gemeinsam mit Quarterback Charley Conerly die Giants erneut ins Endspiel, dort mussten sie sich allerdings zweimal den Baltimore Colts und ihrem herausragenden Quarterback Johnny Unitas geschlagen geben. Das Endspiel von 1958 ging als «Greatest Game Ever» in die Football-Geschichte ein und sollte für den Football-Sport ein historischer Wendepunkt darstellen.

1960 schien dann die Karriere von Frank Gifford zu einem unerwartet frühen Ende zu kommen: Er zog sich in einer Partie gegen die Philadelphia Eagles schwere Kopfverletzungen zu und er entschied sich zum Rücktritt. Zwei Jahre später stand er aber wieder auf dem Spielfeld, diesmal als Passfänger auf der Flanker-Position. Und hatte sich Gifford im ersten Teil seiner Karriere als Running Back ausgezeichnet, so gelang ihm dies nun auch auf der Receiver-Position. Während seiner Karriere wurde Gifford auf drei verschiedenen Positionen in die Pro Bowl gewählt: je einmal als Defensive Back und Receiver, sechsmal als Halfback.

Nach seinem zweiten Rücktritt 1964 wechselte Frank Gifford als Football-Analyst zu CBS und ersetzte 1971 Keith Jackson als Kommentator von «Monday Night Football» auf ABC. 1986 übergab er diese Rolle an Al Michaels, blieb aber gemeinsam mit Dan Dierdorf bis zu seinem Abschied vom Bildschirm 1997 als Analyst im MNF-Team.