An der kleinen Northwestern Louisiana University war Jackie Smith nicht nur ein hervorragender Football-Spieler sondern auch ein herausragender Leichtathlet. Sein Talent entging den St. Louis Cardinals nicht und sie verpflichtete ihn 1963 in der zehnten Runde des Drafts. Im Trainingslager setzte sich Smith gegen die Konkurrenz auf der Tight End-Position durch und lief bereits im allerersten Spiel seiner Rookie-Saison als Starter auf. In den nächsten 15 Jahren bildete er in der Cardinals-Offense eine der wichtigsten Angriffswaffen.

Jackie Smith setzte in den 1960er Jahren neue Standards für die Position des Tight Ends. Zwar war Jackie Smith wie andere Tight Ends auch, ein hervorragender Blocker, darüber hinaus aber auch ein exzellenter Passfänger und ein ausgezeichneter Läufer, der zusätzlichen Raumgewinn nach dem Passfang erzielen konnte. Sein Karriere-Durchschnitt von 16,5 Yards pro Passfang unterstreicht dies auf eindrucksvolle Weise.

Vom Start seiner Rookie-Saison bis zu einer Knieverletzung 1971 spielte Smith in 121 aufeinanderfolgenden Spielen für die St. Louis Cardinals, zwischen 1967 und 1970 fing er dabei in 45 Spielen ohne Unterbrechung mindestens einen Pass. Eines seiner eindrücklichsten Spiele absolvierte er in seiner Rookie-Saison, als er gegen die Pittsburgh Steelers neun Pässe für 212 Yards fing. Seine beste Saison hatte Smith aber 1967, als er 56 Pässe für 1'205 Yards und neun Touchdowns fing und ins Allstar-Team der Liga gewählt wurde. Diese Ehre widerfuhr ihm auch 1969, zwischen 1967 und 1971 spielte er zudem in fünf aufeinanderfolgenden Pro Bowls.

Gegen Ende seiner Karriere hatte Smith immer wieder mit Verletzungssorgen zu kämpfen und wechselte 1978 zu den Dallas Cowboys. Dort wurde er vor allem als Blocking Tight End eingesetzt, er fing in der gesamten Saison keinen einzigen Pass. Mit den Cowboys bestritt Smith Super Bowl XIII, wobei er im dritten Viertel in der Steelers-Endzone wegen eines Misstritts einen sicheren Touchdown-Pass fallen liess. Die Cowboys mussten sich anschliessend mit einem Field Goal zufrieden geben und verloren die Partie ausgerechnet mit vier Punkten Differenz.

Nach diesem denkwürdigen Spiel erklärte Jackie Smith seinen Rücktritt. Mit 480 Passfängen für 7'918 Yards und 40 Touchdowns hielt er damals alle NFL-Receiving-Rekorde für Tight Ends. 1994 wurde er in die Hall of Fame aufgenommen.