Gene Hickerson war während seiner High School-Zeit ein exzellenter Fullback. An der University of Mississippi galt der Tackle als einer der besten Offensive Linemen der Teamgeschichte der traditionsreichen Universität. Allerdings sollte er erst in der NFL die Position finden, die am besten zu seinen Fähigkeiten passte: Die Cleveland Browns verpflichteten Hickerson im Draft von 1957 in der siebten Runde und schulten ihn, als er im Jahr darauf zum Team stiess, zum Guard um. Diesen kam im System des innovativen Head Coachs Paul Brown eine besondere Aufgabe zu: Brown wechselte nach jedem Spielzug einen der beiden Guards aus, der neu hereinkommende Spieler brachte dabei den neuen Spielzug mit ins Huddle.

Nach drei Saisons in der NFL sah es so aus, als könnte Gene Hickersons Karriere ein vorzeitiges Ende nehmen: In einem Preseason-Spiel brach er sich ein Bein. Kurz bevor er wieder soweit genesen war, dass er wieder hätte spielen können, wurde das Bein erneut gebrochen, als er während einer Regular Season-Partie der Browns als Zuschauer am Spielfeldrand von einem Teamkollegen über den Haufen gerannt wurde. Hickerson verpasste in der Folge dann auch die ersten beiden Partien der Saison 1962, danach sollte er aber bis zu seinem Rücktritt 1973 kein einziges Spiel mehr verpassen.

Während Hickersons Zeit in Cleveland gehörten die Browns zu den besten Rushing-Teams der NFL-Geschichte: Vor 1958 hatten nur gerade sieben Running Backs in der Browns-Geschichte, die 1'000 Yard-Marke knacken können. Während den ersten zehn Jahren von Hickersons Karriere sollten Browns-Running Backs aber neunmal die 1'000 Yard-Marke übertreffen, in sieben Saisons stellten sie den besten Running Back der Liga. Während seiner Karriere blockte Gene Hickerson für drei Running Backs, die den Einzug in die Hall of Fame schafften: Jim Brown, Bobby Mitchell und Leroy Kelly.

Die Cleveland Browns erlitten in den 15 Jahren von Gene Hickersons Karriere nie eine Saison mit mehr Niederlagen als Siegen, gewannen sechs Divisionstitel und erreichten viermal das NFL Championship Game, konnten allerdings nur eines davon gewinnen: 1964 blieben sie gegen die Baltimore Colts erfolgreich. Gene Hickerson wurde sechsmal in die Pro Bowl berufen und fünfmal als All-Pro ausgezeichnet. Mehr als drei Jahrzehnte nach seinem Rücktritt wurde er 2007 schliesslich in die Hall of Fame aufgenommen.