Die Chicago Bears der 1930er und der 1940er Jahre waren mit ausserordentlich vielen talentierten Spielern besetzt, doch selbst damals wäre es schwierig gewesen, George Musso zu übersehen: Musso war nicht nur einer der besten Linemen seiner Zeit, sondern mit 1,85 Metern und 122 Kilogramm damals einer der grössten und schwersten Spieler der gesamten Liga.

George Musso hatte am kleinen Millikin College in Illinois gespielt und zwar in so ziemlich jeder Sportart, die angeboten wurde: Football, Baseball, Basketball, Leichtathletik. Als College-Spieler traf Musso zweimal auf einen künftigen US-Präsident: Mit dem Millikin College traf er 1929 in einer Partie auf Ronald Reagan, der für das benachbarte Eureka College spielte. Und im Chicago College All-Star Game des Jahres 1932 spielte Musso gegen Gerald Ford, den All-American Center von der University of Michigan.

Bears-Besitzer George S. Halas gewährte George Musso 1933 ein Probetraining und nahm ihn anschliessend für 90 Dollar pro Partie unter Vertrag. Die ersten vier Saisons spielte Musso als Tackle, bevor Personalprobleme einen Wechsel auf die Guard-Position nötig machte. In dieser Position konnte er seine Fähigkeiten als Pulling Guard im Laufspiel am besten ausspielen, so dass er bis zum Ende seiner Karriere auf dieser Position verblieb.

Darüber hinaus spielte Musso auch in der Defensive Line und war als massiver Middle Guard einer der gefürchtesten Spieler der gesamten Liga. Er sei einer der ersten Verteidiger gewesen, so erklärte Halas später einmal, der die gegnerische Head Coaches durch seine blosse Anwesenheit dazu gezwungen habe, den üblichen Gameplan anzupassen.

Mit den Chicago Bears spielte George Musso in sieben NFL Championship Games, viermal gewann er den Titel. 1934 und 1937 wurde Musso ins Allstar-Team gewählt, einmal als Tackle, einmal als Guard.

1944 erklärte George Musso seinen Rücktritt und amtete während gut zwei Jahrzehnten als Sheriff im heimischen Madison County. Fast vierzig Jahre nach seinem Rücktritt wurde er 1982 in die Hall of Fame aufgenommen.