Die Football-Karriere war Leo Nomellini alles andere als in die Wiege gelegt. Geboren wurde er im fernen Italien und kam als Kleinkind mit seinen Eltern nach Chicago, wo er als Jugendlicher zum Familieneinkommen beitragen musste. Deshalb spielte Nomellini auch nie High School-Football und das erste Football-Spiel, welches er sah, war eines, in welchem er selber auf dem Spielfeld stand, als Mitglied des Teams der Marine Corps Air Station Cherry Point in North Carolina. Nach dem Ende seines Militärdienstes wechselte Nomellini an die University of Minnesota und gehörte bald zu den besten Tackles des Landes: Zweimal wurde er zum All-American gewählt. 1950 wurde er in der ersten Runde des Drafts von den San Francisco 49ers, die kurz zuvor von der AAFC in die NFL gewechselt waren, als allererster Spieler in der Teamgeschichte gedraftet.

In 14 Saisons in San Francisco verpasste Leo Nomellini kein einziges Spiel: Er bestritt 174 Regular Season-Partien und zählt man Preseason-Spiele und Pro Bowls dazu, so bestritt er sogar 266 Spiele als Football-Profi. Dass es nicht noch mehr wurden, lag daran, dass die 49ers während Nomellinis Karriere nicht gerade zu den erfolgreichsten Teams gehörten: Nur einmal, 1957, erreichten die 49ers die Playoffs.

Leo Nomellini brachte alle Voraussetzungen für einen grossartigen Linemen mit: Grösse, Geschwindigkeit, Beweglichkeit, Aggresivität, Hingabe und Ausdauer. Besonders letzteres war wichtig, spielte Nomellini doch während den ersten Jahren seiner NFL-Karriere sowohl in der Offense wie der Defense. Und wurde auf beiden Positionen augezeichnet: 1951 und 1952 wurde er als bester Offensive Tackle der Liga geehrt, 1953, 1954, 1957 und 1959 als bester Defensive Tackle. Zehnmal wurde er in die Pro Bowl berufen.

Weil NFL-Spieler in den 1950er Jahren noch nicht so viel verdienten, als dass sie während des ganzen Jahres davon hätten leben können, ging Leo Nomellini wie seine Teamkollegen in der Offseason einer anderen Beschäftigung nach – allerdings einer eher ungewöhnlichen: Nomellini arbeitete als Wrestler. Und dies durchaus mit Erfolg: Viermal gewann er mit seinem Team die NWA-Teammeisterschaft, einmal den Einzeltitel im Schwergewicht.

Nach der Saison 1963 erklärte Leo Nomellini schliesslich seinen Rücktritt und wurde bereits sechs Jahre später als erster 49er in die Hall of Fame aufgenommen.