Eine erfolgreiche NFL-Karriere war Andre Reed nicht in die Wiege gelegt: Auf der College-Stufe spielte er für die unterklassige Kutztown University und als ihn die Buffalo Bills 1985 in der vierten Runde des Drafts verpflichteten, gaben ihm angesichts des bereits talentierten Receiver-Korps in Buffalo nur wenige Experten eine Chance, den Sprung ins Kader zu schaffen. Doch Reed schaffte nicht nur dies, sondern legte anschliessend auch eine beeindruckende 16jährige NFL-Karriere hin.

Bereits als Rookie hinterliess Reed einen starken Eindruck, so richtig in Schwung kam seine Karriere aber im Jahr darauf, als Jim Kelly als neuer Quarterback nach Buffalo kam. Zwei Jahre später drafteten die Bills dann Running Back Thurman Thomas. Und diese drei wurden die zentralen Spieler in der vom damaligen Bills-Head Coach Marv Levy entwicklten und für jene Tage revolutionären «No Huddle»-Offense. Kelly, Thomas und Reed bildeten so in Buffalo fast ein Jahrzehnt lang ein Trio, das den berühmten «Triplets» in Dallas in kaum etwas nachstand.

Was Andre Reed als Receiver auszeichnete, war seine Fähigkeit, auch nach dem Passfang Yards zu erzielen: Wendig und schnell war er nur schwer zu tackeln und machte auch aus kurzen Pässen grossen Raumgewinn. Und er war eine stets verlässliche Anspielstation: Zwar war er in keiner seiner 16 Saisons bezüglich Receiving-Yards der beste Spieler der Liga, doch mit 13 Saisons mit mindestens 50 Passfängen gehörte er zu den konstantesten. Kein Wunder hielt er gemeinsam mit Jim Kelly über viele Jahre den Rekord für die meisten kompletten Pässe eines Quarterback-Receiver-Duos.

In Buffalo schrieb Andre Reed die Teamrekord-Bücher komplett um: So erzielte er für die Bills in 36 Spielen mehr als 100 Receiving-Yards und schraubte den Teamrekord auf 13'095 Yards hinauf. Und mit 87 Touchdowns teilt er sich mit Thurman Thomas den Rekord für die meisten Touchdowns in der Bills-Gesichte. Seine 951 Passfänge waren zudem bei seinem Rücktritt die drittbeste Marke der NFL-Geschichte.

Dank dem Trio Jim Kelly, Thurman Thomas und Andre Reed waren die Bills Stammgäste in den Playoffs, Anfang der 1990er Jahre standen sie sogar viermal in Folge in der Super Bowl, mussten sich aber viermal in Folge im Endspiel geschlagen geben. Der siebenfache Pro Bowler beendete seine Karriere schliesslich 2000 mit einer Saison für die Washington Redskins. Als letzter der «Buffalo-Triplets» wurde Andre Reed schliesslich 2014 in die Hall of Fame aufgenommen.