Dass Isaac Bruce ein talentierter Wide Receiver ist, war bereits zum Beginn seiner Karriere bekannt. Andernfalls hätten ihn die Los Angeles Rams 1994 nicht in der zweiten Runde gedraftet. Dass der Absolvent von der eher kleinen University of Memphis bei seinem Rückritt 16 Jahre später aber mit 1‘024 gefangenen Pässen und 15‘208 Passing-Yards an fünfter und zweiter Stelle der ewigen Bestenliste stehen würde, damit rechnete damals niemand. Und auch mit 91 Receiving-Touchdowns stand er zum Zeipunkt seines Rücktritts ebenfalls in den Top Ten.

Als Rookie kam Isaac Bruce in Los Angeles nur spärlich zum Einsatz. Ein Jahr später zogen die Rams nach St. Louis um, wo der Receiver schnell zu einem Publikums-Liebling wurde, auch weil er einer der wenig guten Spieler in einem chronisch erfolglosen Team war. 1995 fing er 119 Pässe für 1‘781 Yards und 13 Touchdowns. In der folgenden Saison war er mit 1‘338 Yards der beste NFL-Receiver und erhielt seine erste von total vier Pro Bowl-Berufungen. Bruce war gewissermassen das erste Puzzlesteinchen dessen, was man später als «The Greatest Show on Turf» bezeichnen würde: 1999 gewannen die Rams mit dem bis dahin unbekannten Quarterback Kurt Warner und einer der explosivsten Offenses der NFL-Geschichte die Super Bowl XXXIV. Bruce fing dabei im letzten Viertel den siegbringenden 73 Yards-Touchdown-Pass von Kurt Warner.

Zum Erfolg Bruces trug zum einen der Umstand bei, dass er während seiner langen Karriere praktisch nie länger verletzt war – einzig 1998 verpasste er zehn Partien –, zum anderen die Tatsache, dass er wohl einer der präzisesten Routenläufer der NFL-Geschichte war: Sein Quarterback wusste somit stets, wo er auf dem Feld zu finden sein würde. Diese Zuverlässigkeit führte dazu, dass Isaac Bruce in seiner Karriere beachtliche 42 Spiele mit mehr als 100 Receiving-Yards absolvierte. Und er war der erste Spieler, der 1995 drei 170 Yards-Spiele in Folge hatte.

Mit den St. Louis Rams stand Isaac Bruce 2001 nochmals in der Super Bowl XXXVI, wo sich sein Team aber den New England Patriots geschlagen geben musste. Ein paar Jahre später leiteten die Rams dann die dringend nötige Verjüngung ihres Kaders ein und entliessen den Receiver aus seinem Vertrag. Bruce wechselte zu den San Francisco 49ers, wo er während zwei Saisons vor allem als Mentor für das junge Receiver-Korps der 49ers diente.

Issac Bruce wurde schliesslich 2020 in die Hall of Fame gewählt.