Edgerrin James hatte in Indianapolis grosse Schuhe zu füllen: Die Colts drafteten den Running Back von der University of Miami 1999 in der ersten Runde als Nachfolger für Marshall Faulk, den sie eben erst zu den St. Louis Rams getradet hatten. Aber James erfüllte die Erwartungen von Anfang an: Gleich als Rookie war er mit 1‘553 Rushing-Yards der beste Ballträger der Liga, wurde zum Offensive Rookie des Jahres gewählt und erhielt seine erste von vier Pro Bowl-Berufungen. Im darauffolgenden Jahr gelang ihm die Bestätigung seiner Leistung: Mit 1‘709 Rushing-Yards war er erneut der beste Running Back der Liga.

Was Edgerrin James auszeichnete war seine Vielseitigkeit: Er war ein kraftvoller Läufer, der durch die Mitte brechen konnte. Gleichzeitig zeichnete er sich aber auch als geduldiger und agiler Läufer über die Aussenbahn aus. Auch als Passfänger aus dem Backfield heraus zeigte er seine Qualitäten, zumal er in Peyton Manning einen der besten Quarterbacks der NFL-Geschichte als Spielführer hatte.

Mit Edgerrin James im Backfield erzielten die Colts in sechs Saisons mehr als zehn Siege und gewannen viermal einen Divisionstitel. Sie klopften mehrmals an die Tür zur Super Bowl, konnten das grosse Endspiel aber nie erreichen. Es liegt etwas Ironie in der Tatsache, dass den Colts dann der Titelgewinn ausgerechnet in der ersten Saison gelang, nachdem sie ihren Star-Running Back hatten ziehen lassen.

Vor der Saison 2006 unterzeichnete Edgerrin James einen Vertrag bei den Arizona Cardinals und half ihnen 2008 zum erstenmal nach 33 Jahren wieder einen Divisionstitel zu gewinnen. Im gleichen Jahr erreichten die Cardinals dann die Super Bowl XLIII, wo sie sich allerdings knapp den Pittsburgh Steelers geschlagen geben mussten.

Ein Schicksalsschlag – seine Partnerin und Mutter von vier gemeinsamen Kindern verstarb mit 30 Jahren an Krebs – führte dazu, dass sich Edgerrin James im Frühling 2009 aus der NFL zurückzog. Zwar gab er im Herbst bei den Seattle Seahakws nochmals ein kurzes Comeback, trat dann aber noch vor dem Ende der Saison endgültig zurück.

Edgerrin James durchbrach während seiner elfjährigen Karriere siebemal die Schallmauer von 1‘000 Rushing-Yards, viermal gar jene von 1‘500 Yards. Er beendte seine Karriere mit total 12‘246 Rushing-Yards und 80 Touchdowns sowie 3‘364 Receiving-Yards und elf Touchdowns. Er wurde in All-Decade-Team für die 2000er Jahre gewählt und schliesslich 2020 in die Hall of Fame aufgenommen.