Mac Curtis Speedie litt als Kind an einer seltenen Knochenkrankheit, so dass an eine Sportkarriere eigentlich nicht zu denken war. Doch als Jugendlicher überwand er die Krankheit und spielte an der University of Utah sowohl Football als auch Basketball und war auch ein exzellenter Hürdenläufer. Die Detroit Lions verpflichteten ihn 1942 in der 15. Runde des Drafts, doch Speedie meldete sich kurz darauf zum Militärdienst. Damals spielte er auch für ein Armee-Football-Team und fiel dabei Paul Brown auf, der ihn 1946 dann schliesslich für die Cleveland Browns in der neu gegründeten All-American Football League (AAFC) verpflichtete.

Zu Beginn spielte Mac Speedie primär als Defensive End, wechselte aber im Verlauf der ersten Saison in die Offensive. Ein Entscheid, der sich als richtig erweisen sollte: Gemeinsam mit Dante Lavelli bildete er in der Folge das wohl gefährlichste Receiver-Duo in der AAFC. Speedie war dabei dreimal bezüglich gefangener Pässe, zweimal bezüglich erzielter Receiving-Yards der beste Spieler der Liga. 1948 fing er zudem gegen die Buffalo Bills ein Screen-Pass von Otto Graham und trug diesen 99 Yards übers Feld zum Touchdown zurück. Da die NFL die Statistiken der AAFC nicht übernahm, fehlt er allerdings auf der entsprechenden Liste in den Rekordbüchern.

Die Cleveland Browns schlossen 1950 auch nach dem Wechsel in die NFL an ihren Erfolg in der AAFC an: Nach vier Titeln in der AAFC gewannen sie 1950 auch gleich den Titel in der NFL. 1951 und 1952 standen die Browns ebenfalls im Championship Game, wo sie sich allerdings den Los Angeles Rams und den Detroit Lions geschlagen geben mussten. Mac Speedie wurde zweimal in die Pro Bowl berufen. Zudem wurde er ins All-Decade-Team für die 1940er Jahre gewählt.

1953 wechselte Mac Speedie nach Canada zu den Saskatchewan Roughriders in der Western Interprovincial Football Union (WIFU), einer Vorgängerliga der heutigen Canadian Football League (CFL). 1955 spielte er in der selben Liga auch noch ein Jahr für die BC Lions. 1960 wurde er Receivers-Coach der Houston Oilers in der neugegründeten American Football League (AFL). 1962 wechselte er zu den Denver Broncos, welche er während der Saison 1964 als Head Coach übernahm. 1966 trat er zurück.

Mac Speedie fing während seiner NFL-Karriere 349 Pässe für 5'602 Yards und 33 Touchdowns. Darin nicht enthalten sind die Statistiken aus der AAFC und WIFU. 2020 wurde er schliesslich in die Hall of Fame gewählt.