Dass Calvin Johnson dereinst einer der besten Wide Receivers in der NFL-Geschichte werden würde, zeigte sich bereits am College, wo der Receiver der Georgia Tech University, die Gegner dank seiner grossen Statur und seinen Fähigkeiten dominierte. 2006 wurde er mit dem Biletnikoff Award als bester College-Receiver ausgezeichnet. Ein Jahr später holten ihn die Lions im Draft mit dem zweiten Pick in der ersten Runde nach Detroit.

Nach einer eher durchwachsenen Rookie-Saison etablierte sich Calvin Johnson in der Saison 2008 in der Spitzengruppe der NFL-Wide Receivers, war mit 12 Touchdowns in dieser Saison der erfolgreichste Receiver der Liga. In der Saison 2011 erzielte kein anderer Spieler mehr Receiving-Yards wie er. Sein bestes Jahr hatte er aber 2012, als er mit 1‘964 Receiving-Yards den NFL-Rekord von Jerry Rice für die meisten Yards in einer Saison knackte. Von den Fans wurde Johnson wegen seiner roboterhaften Zuverlässigkeit «Megatron» genannt und in der Tat war Calvin Johnson gewissermassen die Konstanz in Person: In sieben von neun Saisons erzielte er jeweils mehr als 1‘000 Receiving-Yards.

Für viele Jahre war Calvin Johnson bei den Detroit Lions ein einsamer Star in einem nicht allzu guten Team. Erst mit der Ankunft von Quarterback Matthew Stafford begann sich dies zu ändern und 2011 erreichten die Lions zum erstenmal nach 13 Jahren endlich wieder einmal die Postseason. Im Playoff-Spiel gegen die New Orleans Saints zeigte Johnson mit 211 Receiving-Yards und zwei Touchdowns eine sehr gute Leistung, die Lions schieden dennoch aus. Johnson würde bis zum Ende seiner Karriere nur noch ein weiteres Playoff-Spiel bestreiten können.

Anfang 2016 gab Calvin Johnson nach nur neun Saisons im Alter von 30 Jahren überraschend seinen Rücktritt aus der NFL bekannt. Für die Lions gewissermassen ein Déjà vu: 1998 hatten sie mit Running Back Barry Sanders einen anderen späteren Hall of Famer durch einen frühen Rücktritt verloren. Anders als Sanders hat Johnson später aber nie Bedauern über den Schritt geäussert.

In neun NFL-Saisons hatte Johnson 713 Pässe für 11'619 Yards und 83 Touchdowns gefangen, alles Lions-Teamrekorde. Sechsmal wurde er in die Pro Bowl berufen und ins All-Decade-Team für die 2010er Jahre gewählt. Und trotz der verkürzten Karriere wurde schliesslich 2021 im ersten Anlauf in die Hall of Fame gewählt.