Immer wieder aufs Neue wurde Sam Mills gesagt, dass er keine Chance auf eine Profi-Karriere haben werde. Mit 1,75 Meter Grösse galt der Linebacker als schlicht zu klein für die NFL. Und anfänglich sah es ganz danach aus, als käme es auch so: Nachdem er für ein kleines College in New Jersey gespielt hatte, erhielt er 1981 als ungedrafteter Spieler von den Cleveland Browns zwar eine Chance, wurde aber nach der Preseason doch entlassen. Ein Jahr später versuchte es Mills bei den Toronto Argonauts in der Canadian Football League, mit dem gleichen Resultat.

Die Wende brachte schliesslich die neue United States Football League: Sam Mills ergatterte sich einen Platz im Team der Philadelphia Stars und wurde zu einem der besten Spieler der USFL. Er erzielte 592 Tackles, wurde dreimal ins USFL-Allstar-Team gewählt und erreichte mit den Stars dreimal das USFL Championship Game, das sie 1984 und 1985 gewinnen konnten. Als die USFL schliesslich Anfang 1986 aufgeben musste, nahm Stars-Head Coach Jim Mora den untersetzten Linebacker mit zu seinem neuen Arbeitgeber, den New Orleans Saints.

In New Orleans bildete Sam Mills mit Vaughan Johnson das Inside Linebacker-Duo, das mit den beiden Outside Linebackern Rickey Jackson und Pat Swelling ergänzt wurde. Das Quartett spielte derart stark, dass es schnell unter dem Namen «Dome Patrol» bekannt wurde und die zuvor absolut erfolglose Franchise 1987 zur ersten Saison mit mehr Siegen als Niederlagen und der ersten Playoff-Teilnahme führte. Es folgten drei weitere Playoff-Teilnahmen und 1991 der erste Divisionssieg der Teamgeschichte.

Nach der Saison 1994 wechselte Sam Mills zum neugegründeten Team in Charlotte und trug beim ersten Sieg der Carolina Panthers in der NFL eine Interception direkt zum Touchdown zurück. In drei Saisons mit den Panthers startete Mills in allen 48 Spielen und klopfte 1996 im NFC Championship Game an die Türe der Super Bowl, musste sich aber den Green Bay Packers geschlagen geben.

Sam Mills war in fünf Saisons mit den Saints und in zwei Saisons mit den Panthers jeweils der beste Tackler seines Teams und wurde in fünf Pro Bowl gewählt. Nach dem Ende seiner Karriere blieb er als Linebackers Coach bei den Carolina Panthers. Trotz einer Krebserkrankung arbeitete er unermüdlich weiter und war 2003 Teil des Trainerstabs, mit dem die Panthers die Super Bowl XXXVIII erreichten, wo sie sich allerdings den New England Patriots geschlagen geben mussten. Etwas mehr als ein Jahr später erlag Mills seinem Krebsleiden. 2022 wurde schliesslich seine ungewöhnliche Karriere mit der Aufnahme in die Hall of Fame geehrt.