Mit nur acht NFL-Saisons hatte Patrick Willis eine vergleichsweise kurze NFL-Karriere. Doch während dieser Jahre Zeit war er einer der dominantesten Linebacker der Liga. Bereits als College-Spieler hatte Willis, der für die University of Mississippi spielte, den Butkus-Award für den besten College-Linebacker gewonnen. Die San Francisco 49ers holten das Talent 2007 schliesslich in der ersten Runde des Drafts nach Kalifornien.

Schon als Rookie erkämpfte sich Patrick Willis einen Platz in der Startformation der 49ers, erzielte 174 Tackles und vier Sacks und wurde mit dieser Leistung als Defensive Rookie des Jahres ausgezeichnet. Gleichzeitig erhielt er seine erste von sieben Pro Bowl-Berufungen in Folge. Ab 2010 bildete Patrick Willis mit NaVorro Bowman und Ahmad Brooks eines der besten Linebacker-Trios der Liga, das etwa 2011 erst im zweitletzten Spiel der Saison einen Rushing-Touchdown zuliess. Ihrer starken Defense verdankten die 49ers 2012 auch ihre erste Super Bowl-Teilnahme nach fast zwei Jahrzehnten. Allerdings musste man sich in der Super Bowl XLVII den Baltimore Ravens geschlagen geben.

Im Trainingslager vor der Saison 2013 zog sich Patrick Willis eine Fussverletzung zu, die ihm trotz Operation in der Folge hartnäckig Probleme bereitete. Dennoch biss er sich durch und spielte weiterhin auf hohem Niveau. 2014 musste er dann aber nach sechs Spielen die Saison vorzeitig abbrechen und sich einer weiteren Zehen-Operation unterziehen. Doch die Hoffnungen auf ein Comeback zerschlugen sich: Im Frühling 2015 musste Patrick Willis auf Anraten der Ärzte seine Karriere schweren Herzens beenden.

In acht Saisons erzielte Patrick Willis 950 Tackles und 20,5 Sacks. Er forcierte 16 Fumbles und fing acht Interceptions, von denen er zwei direkt zum Touchdown zurücktrug. Aufgrund seiner vergleichsweise kurzen Karriere musste sich der Linebacker mit der Aufnahme in die Hall of Fame etwas gedulden, 2024 schaffte er die Wahl aber schliesslich doch.