Als Sterling Sharpe 1988 als bester Receiver in der Geschichte der University of South Carolina in die NFL wechselte, wurde ihm eine grosse Karriere vorausgesagt. Und in der Tat gelang es dem Erstrunden-Pick der Green Bay Packers sich schnell in der NFL zu etablieren: Bereits in seiner zweite Saison war er mit 90 gefangenen Pässen der beste Spieler der Liga und brach dabei auch die bisherigen Uralt-Teamrekorde der Packers-Legende Don Hutson.

Vor der Saison 1992 tradeten die Packers für den jungen Quarterback Brett Favre und dieser fand in Sharpe sofort seine Lieblingsanspielstation. 1992 wurde Sharpe der sechste Spieler der NFL-Geschichte, dem die Receiving-Triple-Crown gelang, also die meisten gefangenen Pässe, die meisten Receiving-Yards und die meisten Receiving-Touchdowns in einer NFL-Saison. Auch 1994 war er mit 18 Receiving-Touchdowns der beste Spieler der Liga.

Sterling Sharpe war für seine starken Fanghände bekannt. Und auch dafür, dorthin zu gehen, wo es weh tut, Pässe auch über die Mitte sich zu fangen und dabei auch harte Hits wegzustecken. Diese Fähigkeit wurde ihm letztlich aber auch zum Verhängnis: Am Ende der Saison 1994 zog er sich eine Nackenverletzung zu. Zwar wurde versucht, die Verletzung mit mehreren Operationen zu beheben, doch Sterling Sharpe kehrte nicht mehr aufs Spielfeld zurück.

Sterling Sharpe fing während seiner Karriere 595 Pässe für 8‘134 Yards und 65 Touchdowns und wurde fünfmal in die Pro Bowl berufen. Auf die Aufnahme in die Hall of Fame musste er aufgrund seiner kurzen Karriere lange warten. Solange, dass ihn seiner jüngerer Bruder, Tight End Shannon Sharpe, überholte, der 2011 in die Hall of Fame aufgenommen wurde. In seiner Rede zur Aufnahme hielt dieser fest, er sei wohl die einzige Person in der Hall of Fame, die von sich sagen müsse, er sei nur der zweitbeste Football-Spieler in seiner Familie. 2025 war es dann aber doch soweit und auch der ältere Sharpe wurde in die Ruhmeshalle aufgenommen.