Dass James Lofton zu den schnellsten Läufern und den besten Passfängern der NFL gehört, war vielen Experten schon kurz nach Beginn seiner NFL-Karriere klar. Dass er aber auch gegen Ende seiner 16jährigen Karriere zu den ausdauerndsten und spektakulärsten Wide Receivern gehören würde, konnten nur die wenigsten ahnen. In einer Zeit, in welcher durch das Aufkommen der West Coast-Offense «Possesion Receiver» immer wichtiger wurden, gehörte Lofton, der die langen Passrouten bevorzugte, zu einer schon fast aussterbenden Gattung von Wide Receivern. Während seinen 16 Saisons fing Lofton 764 Pässe und erzielte damit 14'004 Yards Raumgewinn – 18,3 Yards pro Fang also.

Lofton begann seine Football-Karriere als Quarterback seines High School-Teams. An der University of Stanford wurde er dann zum Receiver umgeschult und mochte zu überzeugen: Zum Abschluss seiner Universitäts-Zeit wurde er ins All-Amercian-Team gewählt. Aber auch als Leichtathlet war er erfolgreich: Als Weitspringer gewann er die US-College-Meisterschaft.

1987 wählten die Green Bay Packers Lofton in der ersten Runde des Drafts und Lofton wurde schnell zu einer Stütze seines Teams. Während seiner Zeit in Green Bay wurde er in sieben Pro Bowls gewählt und noch heute ist er bezüglich den erzielten Yards der beste Receiver in der Geschichte der traditionsreichen Franchise.

1987 wurde Lofton zu den Los Angeles Raiders transferiert und wechselte zwei Jahre später zu den Buffalo Bills, wo er einen zweiten Frühling erlebte. Lofton – der als Junge bei der Austragung von Super Bowl I auf der Zuschauertribüne gesessen hatte – erreichte mit den Bills dreimal das grosse Endspiel, musste sich aber dreimal geschlagen geben. 1993 kehrte er nach Los Angeles zurück, diesmal zu den Rams. Nach einem Spiel wurde er allerdings zu den Philadelphia Eagels transferiert, wo er seine Karriere am Ende der Saison beendete.

Bei seinem Rücktritt hielt James Lofton fast alle NFL-Receiving-Rekorde. Die meisten dieser Rekorde hat er zwar inzwischen an Jerry Rice verloren, mit 14'004 Yards Raumgewinn ist er aber noch immer der drittbeste Receiver in der NFL-Geschichte.