Als die Oakland Raiders 1967 dringend einen Guard für die Verstärkung ihrer Offensive Line benötigten, entschieden sie sich für einen Spieler einer kleinen Universität, der Texas A&I University in Kingsville: Gene Upshaw. Eine hervorragende Wahl: Der lange, schlaksige Spieler setzte sich bereits als Rookie im Trainingslager gegen erfahrenere Spieler durch und sollte in den nächsten 15 Jahren die Position des Guards neu definieren.

Gene Upshaw war dank seiner Grösse, seiner Schnelligkeit und Spielintelligenz besonders im Laufspiel ein herausragender Blocker. 1970 eroberte sich der ein Jahr nach Upshaw gedraftete Art Shell die Position des Left Tackles und gemeinsam bildeten die beiden Freunde inskünftig eines der kraftvollsten Tackle-Guard-Duos der NFL-Geschichte.

Und eines der erfolgreichsten: Mit Gene Upshaw in der Startformation gewannen die Oakland Raiders neun Divisionstitel und erreichten zehn Mal das AFL bzw. AFC Championship Game. Dreimal spielte Gene Upshaw in einer Super Bowl: Bei der ersten Teilnahme als Rookie musste er sich in Super Bowl II noch den Green Bay Packers geschlagen geben, in der Super Bowl XI und der Super Bowl XV resultierten dann aber Siege gegen die Minnesota Vikings bzw. die Philadelphia Eagles.

Gene Upshaw wurde 1969 ins All-AFL-Team gewählt und in den 1970er Jahre in sechs Pro Bowls berufen. Während seiner 15jährigen Karriere verpasste er nur eine einzige Partie wegen einer Verletzung. Allerdings beendete eine Verletzung, die er sich im Trainingslager vor der Saison 1982 zuzog, seine Karriere früher als ursprünglich geplant.

Bereits während seiner Spielerkarriere war Gene Upshaw ein aktives Mitglied der Spielergewerkschaft NFLPA, ein Jahr nach seinem Rücktritt wurde er zum Executive Director der Gewerkschaft berufen. Als solcher rief er 1987 – ironischerweise das Jahr, in welchem er in die Hall of Fame aufgenommen wurde – den Streik aus, der am Ende aber scheiterte, weil die NFL-Besitzer mit Streikbrechern spielen liessen. Später gelang es Upshaw mit dem ab 1989 amtierenden NFL-Commissioner Paul Tagliabue eine vertrauensvolle Beziehung aufzubauen, welche 1993 in einen neuen Gesamtarbeitsvertrag mündete, der sich durch die Einführung von Free Agency und Salary Cap für die weitere Entwicklung der NFL als wegweisend erweisen sollte. Seither konnte der Gesamtarbeitsvertrag mehrmals verlängert werden und weitere Streiks und Lockouts verhindert werden.