Bereits auf der College-Stufe hatte Drew Brees seine Fähigkeiten als Quarterback gezeigt. Ausserdem war eine hervorragender Student und überzeugte durch seine Führungsqualitäten. Die San Diego Chargers nutzten deshalb die Chance und verpflichteten ihn 2001 in der zweiten Runde des Drafts. Mit Brees und Running Back LaDainian Tomlinson, den die Chargers in der ersten Runde verpflichtet hatten, glaubten die Chargers damit die Grundsteine für kommende Erfolge gelegt zu haben.

Doch der Start in der NFL fiel Drew Brees schwer: Zuerst konnte er sich nicht gegen den Veteranen Doug Flutie durchsetzen. Und als er 2002 dann doch zum Starter gekürt wurde, spielte er wenig überzeugend. 2004 holten deshalb die Chargers im Draft mit Philip Rivers eine andere Nachwuchshoffnung. Der Druck funktionierte anfänglich: Brees spielte besser, zog sich aber in der Saison 2005 eine Schulterverletzung zu, so dass er von Rivers überflügelt wurde.

Wegen der Verletzung war nur ein Team bereit, den in San Diego nicht mehr gebrauchten Quarterback unter Vertrag zu nehmen: die erfolglosen New Orleans Saints. Doch die Verpflichtung sollte sich als Glücksfall erweisen: Unter Head Coach Sean Payton entwickelte sich Brees schnell zu einem der besten Quarterbacks der Liga. Bereits im ersten Jahr stiessen die bis dahin erfolglosen Saints bis ins NFC Championship Game vor. Und in der Saison 2009 gelang ihnen dann der ganz grosse Coup: In der Super Bowl XLIV gewannen die Saints gegen die favorisierten Indianapolis Colts den Meistertitel. Dabei wurde Brees zum Super Bowl-MVP gewählt.

In den 15 Saisons in New Orleans schrieb Drew Brees derweil die Rekordbücher nicht nur des Teams, sondern der NFL um. So brach er etwas 2012 einen Uralt-Rekord von Johnny Unitas und erzielte in 54 Spielen in Folge mindestens einen Passing-Touchdown. 2011 stellte er einen neuen Season-Passing-Rekord auf. Und 2018 übertraf er die bisherige Career-Passing-Rekordmarke von Peyton Manning. Zwar wurden die beiden letzteren Rekorde später von Peyton Manning bzw. Tom Brady gebrochen, doch hatte sich Drew Brees damit in der Elite der NFL-Quarterbacks etabliert.

2018 schupperte Drew Brees nochmals an einem weiteren Super Bowl-Sieg, musste sich aber im NFC Championship Game in der Verlängerung den Los Angeles Rams geschlagen geben. Nach der Saison 2020 beendete er dann seine Karriere, in der er für 80'358 Yards und 571 Touchdowns bei 243 Interceptions gepasst hatte. Zudem erlief er 25 Touchdowns. Drew Brees wurde 13mal in die Pro Bowl gewählt und gewann zweimal die Auszeichnung als Offensive Player des Jahres. 2026 wurde er schliesslich in die Hall of Fame aufgenommen.