In ihrer über 80jährigen Geschichte war die NFL vielen Änderungen ausgesetzt, Änderungen, die sich nicht zuletzt auch in der Zusammensetzung der Teams oder der Organisation der Meisterschaft widerspiegeln. Von den Teams, welche 1920 die NFL gründeten, haben nur die Chicago Bears und die Arizona Cardinals (damals Chicago Cardinals) bis heute überlebt. Besonders in den 1920er Jahren kamen jedes Jahr neue Teams hinzu, nur um später wieder zu verschwinden. Unter den aufgelösten Teams befinden sich auch fünf NFL-Meister: die Akron Pros (Meister 1920), die Canton Bulldogs (1922, 1923), die Cleveland Bulldogs (1924), die Frankford Yellow Jackets (1926) und die Providence Steam Roller (1928).

Erst in den 1930er Jahren fand nach dem Sterben zahlreicher Kleinstadt-Teams und einer damit einhergehenden Verlagerung der NFL in die grossen Städte der USA eine Beruhigung statt. 1933 wurde die Liga auf Betreiben von George S. Halas, dem Besitzer der Chicago Bears, in zwei Conferences unterteilt, deren Sieger jeweils in einem Championship Game um die NFL-Meisterschaft spielten – ein System, welches in den Grundzügen bis heute erhalten geblieben ist.

Durch die Übernahme von Teams aus den Konkurrenzligen AAFC (1950, 3 Teams) und AFL (1970, 10 Teams) wurde die Liga kontinuierlich grösser und wurde deshalb mehrmals neu strukturiert. 1969 rettete Art Rooney, Besitzer der Pittsburgh Steelers, die bereits beschlossene, aber wieder gefährdete Fusion zwischen AFL und NFL, indem er sich bereit erklärte, mit seinem Team in die durch die AFL-Clubs zu bildende AFC zu wechseln. Die Baltimore Colts und die Cleveland Browns taten es ihm gleich. Und auch ein zweiter Rooney – Dan, der Sohn und Erbe Arts – machte sich um die NFL-Struktur verdient: Er entwarf die seit 2002 gültige Divisionsstruktur, welche durch den Wechsel der Seattle Seahawks von der AFC in die NFC die Aufnahme der Houston Texans ermöglichte.

Seit 2002 besteht die NFL aus 32 Teams und ist in zwei Conferences mit je vier Divisionen à vier Teams organisiert:

AFC East
Buffalo Bills, Miami Dolphins, New England Patriots, New York Jets

AFC North
Baltimore Ravens, Cincinnati Bengals, Cleveland Browns, Pittsburgh Steelers

AFC South
Houston Texans, Indianapolis Colts, Jacksonville Jaguars, Tennessee Titans

AFC West
Denver Broncos, Kansas City Chiefs, Las Vegas Raiders, Los Angeles Chargers

NFC East
Dallas Cowboys, New York Giants, Philadelphia Eagles, Washington Commanders

NFC North
Chicago Bears, Detroit Lions, Green Bay Packers, Minnesota Vikings

NFC South
Atlanta Falcons, Carolina Panthers, New Orleans Saints, Tampa Bay Buccaneers

NFC West
Arizona Cardinals, Los Angeles Rams, San Francisco 49ers, Seattle Seahawks